Hva er proteostase?
Proteostase representerer dynamisk regulering av proteomet (hele settet av proteiner i kroppen). Proteostasenettverket inkluderer konkurrerende og integrerte biologiske veier i celler som kontrollerer biogenesen, folding (prosessen som et protein får sin funksjonelle form), handel og nedbrytning av proteiner som er tilstede i og utenfor cellen.
Tap av proteostase er sentralt for forstå årsaken til sykdommerassosiert med overdreven proteinfeilfolding og nedbrytning som fører til tap av funksjonalitet så vel som degenerative lidelser.
Cellulær proteostase er nøkkelen til å sikre vellykket utvikling av organismensunn aldring, motstand mot miljøstress, samt å minimere homeostatiske forstyrrelser fra patogener som virus.
Cellulære mekanismer for å opprettholde proteostase inkluderer regulerte oversettelse (prosessen der nukleotidsekvensen til mRNA brukes som en guide for å arrangere og koble aminosyrer i en polypeptidkjede for å lage proteiner); proteinfolding assistert av chaperones (proteiner som hjelper store molekyler med å folde eller utfolde seg); og proteinnedbrytningsveier. Regulering av hver av disse mekanismene basert på behovet for spesifikke proteiner er avgjørende for å opprettholde alle cellulære funksjoner basert på et riktig foldet proteom.
Hva er mekanismene for proteostase?
Ribosomets rolle i proteostase
Et av de første punktene for regulering av proteostase er under translasjon. Dette oppnås gjennom strukturen til ribosomene, som former måten proteinet folder seg på og påvirker fremtidige proteininteraksjoner. Syntese av en ny peptidkjede ved hjelp av ribosomet er svært langsom, og ribosomet kan til og med stoppe når det møter et sjeldent kodon (et kodon som finnes i lave konsentrasjoner i cellen). (Kodonet representerer gensekvens, skrevet i DNA og RNA, som består av trinukleotidenheter.) Disse pausene gir mulighet for at et individuelt proteindomene får den nødvendige tiden til å folde seg før de neste domenene produseres. Dette letter riktig folding av multidomeneproteiner.
Den nylig syntetiserte peptidkjeden går ut av ribosomet inn i det cellulære miljøet gjennom den smale utløpskanalen av ribosomet. På grunn av plassbegrensningen i utløpskanalen danner den begynnende kjeden allerede sekundære og begrensede tertiære strukturer. Samtidig forhindrer utgangskanalen også for tidlig folding ved å forhindre storskala interaksjoner i peptidkjeden som vil kreve mer plass.
Molekylære chaperoner og posttranslasjonelt vedlikehold i proteostase
For å opprettholde proteinhomeostase etter translasjon, bruker cellen molekylære chaperoner, noen ganger inkludert chaperoniner (en klasse chaperoner som er spesielt involvert i foldingen av store proteiner) som hjelper til med proteinmontering eller demontering. De gjenkjenner de eksponerte segmentene av hydrofobe aminosyrer i den begynnende peptidkjeden og arbeider deretter for å fremme riktig dannelse av ikke-kovalente interaksjoner som fører til ønsket foldet tilstand.
Ledere begynner å hjelpe proteinfolding så snart en begynnende kjede lengre enn 60 aminosyrer går ut av den ribosomale utgangskanalen. En av de mest studerte ribosombindingslederne er triggerfaktoren. Den utløsende faktoren arbeider for å stabilisere peptidet, fremme dets folding, forhindre aggregering og fremme refolding av denaturerte modellsubstrater (startsubstanser). Triggerfaktoren fungerer ikke bare direkte for å folde proteinet riktig, men rekrutterer også andre ledsagere til ribosomet, for eksempel Hsp70. Hsp70 omgir den utfoldede peptidkjeden, og forhindrer derved aggregering og fremmer foldingen.
Regulering av proteostase ved proteinnedbrytning
Den tredje komponenten i proteostasenettverket er proteinnedbrytningsmaskineriet. Proteinnedbrytning skjer i proteostase når cellulære signaler indikerer behovet for reduksjon i totale proteinnivåer i cellen. Effektene av proteinnedbrytning kan være lokale, med cellen som kun opplever effekter fra tapet av selve det nedbrutte proteinet, eller utbredt, med hele proteinlandskapet endret på grunn av tap av interaksjoner mellom andre proteiner og det nedbrutte proteinet.
Det er flere forskjellige veier for å utføre disse nedbrytningsprosessene. Når proteiner er utfoldet eller feilfoldet, blir de vanligvis degradert av den utfoldede proteinresponsen (UPR) eller endoplasmatisk retikulum-assosiert proteindegradering (ERAD). Proteiner som er utfoldet, feilfoldet eller ikke lenger er nødvendig for cellulær funksjon kan også merkes med ubiquitin for nedbrytning av ATP-avhengige proteaser (enzymer), som f.eks. proteasomene (sett med enzymer som danner små hule tønneformede strukturer i celler som regnes som resirkuleringsbøtter for celleavfall). Autofagi eller selvinntak, lysosomal målretting og fagocytose (svelging av avfallsprodukter fra andre celler) kan også brukes som mekanismer for proteostatisk nedbrytning.
Referanser:
1. Powers ET, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW, Balch WE (2009). «Biologiske og kjemiske tilnærminger til sykdommer med proteostase-mangel».
2. Bustamante CJ, Kaiser CM, Maillard RA, Goldman DH, Wilson CA (2014). «Mekanismer for cellulær proteostase: innsikt fra enkeltmolekylære tilnærminger»
3. Kim YE, Hipp MS, Bracher A, Hayer-Hartl M, Hartl FU (2013). «Molekylær chaperone fungerer i proteinfolding og proteostase»
4. Vabulas RM, Raychaudhuri S, Hayer-Hartl M, Hartl FU (desember 2010). «Proteinfolding i cytoplasmaet og varmesjokkresponsen»
