Tatton-Brown-Rahman syndrom (TBRS), også kjent som DNMT3A overvekstsyndrom, ble først identifisert i 2014. TBRS er et kompleks multisystem sykdomsom involverer mange forskjellige vev, som nervesystemet, muskler og blod.
Tatton-Brown-Rahman syndrom (TBRS) er assosiert med høy høyde, økt vekt og/eller stor hodeomkrets (makrocefali). Personer som er berørt av lidelsen har vanligvis mild til alvorlig intellektuelle funksjonshemninger, samt små, men karakteristiske ansiktsdeformiteter. Det er forskjellige andre symptomer assosiert med Tatton-Brown-Rahman syndrom, for eksempel lav muskeltonus, atferdsproblemer, psykiske lidelser, ortopediske problemer, hjertefeil og autisme, men ikke alle berørte individer rapporterer alle kliniske funn av tilstanden og syndromet varierer sterkt i alvorlighetsgrad.
Tatton-Brown-Rahman syndrom er forårsaket av mutasjoner i DNMT3A-genet, som er tilstede i alle celler i kroppen. De fleste patogene DNMT3A-genvarianter oppstår spontant (de novo), som betyr at de ikke er videreført fra en forelder. Noen individer arver imidlertid lidelsen fra en berørt forelder autosomalt dominant mønster. Fra 2022 har omtrent 300 individer blitt diagnostisert med Tatton-Brown-Rahman syndrom (TBRS), selv om antallet personer med TBRS sannsynligvis er mye høyere.
Alvorlighetsgraden og symptomene på TBRS varierer fra tilfelle til tilfelle. Berørte personer bør rådføre seg med legen sin for å bestemme risikoen for spesifikke symptomer og en behandlingsplan.
De som er rammet av Tatton-Brown-Rahman syndrom har økt risiko for ansiktsfeilsom inkluderer lavtstående øyenbryn, fremtredende øvre sentrale fortenner, et avrundet ansikt og sprekker som dannes mellom nedre og øvre øyelokk (smale palpebrale sprekker).
De fleste individer med Tatton-Brown-Rahman syndrom har større enn gjennomsnittlig hodeomkrets ved fødselen (makrocefali) og/eller er høye. Mange berørte personer er med Overvektig og kan bli diagnostisert med fedme.
Intellektuell funksjonshemming kan variere mellom pasienter, med et spekter av milde til alvorlige problemer. Pasienter opplever også utviklingsforskinkelse, som kan påvirke motorisk funksjon, tale, kognitive evner og sosiale ferdigheter. Alvorlighetsgraden av utviklingsforsinkelse varierer mellom pasienter, selv om ikke-verbale resonneringsferdigheter (evnen til å forstå og analysere informasjon og løse problemer ved bruk av visuelle eller praktiske resonnementer) ser ut til å være mer betydelig påvirket hos disse individene enn verbale resonnementer (evnen til å analysere informasjon og løse problemer ved å bruke språkbasert resonnement).
Psykiske og atferdsforstyrrelser er vanlige hos personer med Tatton-Brown-Rahman syndrom og kan ha mange former. Den vanligste psykiatriske lidelsen hos pasienter med TBRS er autismespekterforstyrrelse. Andre psykiatriske og atferdsmessige problemer som er identifisert hos pasienter med TBRS inkluderer angst, aggresjon, psykotiske lidelser, bipolar lidelse, obsessiv atferd og tvangsspising (overspising).
Tatton-Brown-Rahman syndrom (TBRS) er forårsaket av patogene varianter i DNMT3A (DNA methyltransferase 3 alpha) genet, som koder for informasjon for syntese av enzymet DNMT3A. Funksjonen til DNMT3A er ikke fullt ut forstått, men dette enzymet antas å være ansvarlig for DNA-metylering. Metylering er en prosess som involverer tilsetning av metylgrupper til DNA. Metylering fører til transkripsjonell undertrykkelse. Pasienter med TBRS har patogene varianter av DNMT3A-genet som hindrer DNMT3A-enzymet i å fungere skikkelig, og forårsaker antatt redusert DNA-metylering (hypometylering).
Mange av genvariantene som er identifisert er unik for den berørte personen. De fleste av disse variantene er ikke arvet, men oppstår for første gang hos det berørte individet (arv de novo), selv om arvelige varianter av sykdommen også forekommer. DNMT3A-varianter er autosomalt dominante. Autosomale dominante genetiske sykdommer oppstår når det kreves arv av bare én kopi av et feilfungerende gen for å forårsake en bestemt sykdom. Det feilfungerende genet kan arves fra begge foreldrene, eller det kan være et resultat av et endret (mutert) gen hos den berørte personen. Risikoen for å overføre genet som ikke fungerer fra en berørt forelder til et avkom er 50 % for hver graviditet. Risikoen er den samme for menn og kvinner.
Referanser:
1. Chen M, et al. Tatton-Brown-Rahman syndrom assosiert med DNMT3A-genet: en saksrapport og litteraturgjennomgang. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics
2. Lennartsson O, et al. Kasusrapport: Bilateral epifysiodese på grunn av ekstrem høy statur hos en jente med en de novo DNMT3A-variant assosiert med Tatton-Brown-Rahman syndrom
3. Tatton-Brown K, et al. Mutasjoner i epigenetiske reguleringsgener er en viktig årsak til overvekst med intellektuell funksjonshemming
4. Nasjonal organisasjon for sjeldne lidelser (NORD). Tatton Brown Rahman syndrom
